Борьба с молекулами-окислителями приводит к тому, что в раковых клетках активируется ген, заставляющий их искать новые места обитания.
Нам уже приходилось говорить о двусмысленной роли антиоксидантов в отношении злокачественных клеток. Как известно, нормальная клетка становится злокачественной из-за мутаций, то есть из-за повреждений в ДНК, которые, в свою очередь, могут возникнуть из-за так называемых свободных радикалов – агрессивных молекул-окислителей, которые появляются в клетке как побочный продукт разных биохимических процессов.
Вещества-антиоксиданты нейтрализуют молекулы-окислители, следовательно, антиоксиданты должны защищать от рака. Однако со временем стало появляться всё больше исследований, в которых говорится, что антиоксиданты, наоборот, играют в пользу злокачественных клеток, если они уже появились.
Две такие работы были опубликованы недавно в журнале Cell. В обоих случаях исследователи экспериментировали с клетками рака лёгких, различным видам которого принадлежит печальное первое место в медицинской статистике: на счету лёгочных опухолей ежегодно оказывается около 1,6 млн жизней по всему миру, больше, чем у рака толстого кишечника, рака молочной железы и рака предстательной железы, вместе взятых. Летальность рака лёгких во многом связана с его склонностью метастазировать, и потому его клетки активно изучают на предмет того, что заставляет их уходить из первичной опухоли в поисках новых мест.
Раковые клетки, как и обычные, сталкиваются с проблемой свободных радикалов. Есть разные клеточные системы, которые подавляют окислительный стресс, и системы эти могут работать более или менее эффективно. В клетках одной из разновидностей рака лёгких накапливаются мутации, которые либо повышают количество белка Nrf2, одного из белков-антиокислителей, либо повышают его активность – чем больше белка Nrf2 и/или чем активнее работает каждая его молекула, тем проще раковым клеткам справиться с молекулами-окислителями. (Про Nrf2 мы опять же говорили в статье, посвящённой антиоксидантам и раку.)
Но сами радикалы-окислители тоже ведь откуда-то берутся. С одной стороны, как мы говорили, они появляются как побочные продукты внутриклеточной биохимии, с другой – окислительный стресс усиливает сам себя: в таких условиях в клетках появляется много свободного гема. Эту довольно сложную молекулу мы знаем по гемоглобину: гем в составе белка глобина помогает переносить кислород. Но сам по себе гем может быть довольно опасен, потому что он стимулирует появление кислородных радикалов. Против избытка свободного гема у клеток есть оружие – фермент гемоксигеназа-1 – Ho-1.
Исследователи из Нью-йоркского университета обнаружили, что в клетках немелкоклеточного рака лёгких активный мутантный белок-антиокислитель Nrf2 и другие антиоксидантные системы повышают активность «противогемного» фермента – но одновременно опухоль начинает активно метастазировать.
Всё дело оказалось в том, что гем, у которого в клетке много функций, помогает разрушать белок Bach1. Белок Bach1 активирует гены, стимулирующие метастазирование. Получается, что чем меньше гема, тем больше белка Bach1 и тем активнее опухоль распространяется по организму. И при этом самого гема становится меньше из-за активности антиоксидантных систем. В человеческих лёгочных опухолях, которые уже довольно сильно разрослись и начали метастазировать, действительно повышены концентрации и фермента гемоксигеназы, уничтожающей гем, и «метастатического» белка Bach1.
В другой статье, опубликованной сотрудниками Гётеборгского университета и Каролинского института, речь идёт о том же белке Bach1 и о пищевых антиоксидантных добавках – N-ацетилцистеине и витамине Е. Если эти добавки давали мышам с лёгочными опухолями или же добавляли в культуру злокачественных клеток человека, то у злокачественных клеток сильно повышался уровень белка Bach1. Далее, по словам авторов работы, белок Bach1 активировал гены, которые заставляли клетки очень активно перерабатывать глюкозу, и такое слишком активное метаболическое сжигание глюкозы заставляло клетки мигрировать в новые органы.
Важно, что в обоих исследованиях удалось более-менее детально показать молекулярные механизмы, которые связывают антиоксиданты и склонность раковых опухолей к метастазам – пусть в данном случае речь идёт только о некоторых видах рака. Зная молекулярные механизмы, можно целенаправленно создать лекарство, нацеленное на то или иное звено цепи: на белок Bach1, на фермент гемоксигеназу и т. д. Точно так же, зная активность генов этих белков, можно предсказать вероятность того, будет ли опухоль метастастазировать и при каких условиях стоит бояться такого развития событий.
Иллюстрация к статье:
Обсуждение