Менее токсичные более стабильные аналоги нусинерсена могут заменить его в лечении СМА.
При спинальной мышечной атрофии (СМА) плохо работают мышцы, но дело не в них, а в нейронах спинного мозга, управляющих движениями. При СМА эти нейроны просто гибнут, из-за чего сигналы из мозга перестают доходить до мышц. Болезнь затрагивает мышц ног, головы и шеи, в особо тяжёлых случаях больные не могут ни стоять, ни сидеть, им трудно дышать и глотать, и заканчивается всё довольно печально.
Причина СМА – мутации в генах SMN1: он кодирует белок со множеством разных функций, и без него нейроны просто не выживают. Есть другой ген SMN2, который очень похож на SMN1, но всё-таки заменить его не может. Однако можно воспользоваться одним молекулярным трюком и сделать так, что ген SMN2 заменит SMN1.
Как известно, информация с гена, то есть с ДНК копируется в молекулу РНК, а на РНК уже синтезируется белок. Однако в наших клетках РНК не прямо после синтеза становится матрицей для синтеза белка. Только что синтезированная РНК должна пройти сложный молекулярный процесс под названием сплайсинг. Дело в том, что новосинтезированная РНК состоит из нескольких блоков; некоторые блоки кодируют фрагменты белка (экзоны), некоторые не кодируют ничего (интроны). И вот специальные ферменты монтируют «сырую», незрелую РНК так, чтобы в ней появилась непрерывная связная смысловая последовательность, колирующая белок. Для этого молекулу РНК разрезают, заново сшивают, выкидывают одни блоки, соединяют друг с другом другие и т. д.
Молекулы РНК с генов SMN1 и SMN2 тоже проходят сплайсинг, и в итоге получаются зрелые РНК, на которых синтезируются похожие, но всё-таки неодинаковые белки. Однако в сплайсинг незрелой РНК с гена SMN2 можно вмешаться так, что получится РНК, неотличимая от той, которая синтезируется на гене SMN1. И если в гене SMN1 есть мутация, то мы можем, действуя через сплайсинг, исправить ситуацию – в клетке появится много перемонтированной РНК с гена SMN2, которая даст именно тот белок, который нужен для нейронов.
Именно так действует лекарство нусинерсен («Спинраза»). Это олигонуклеотид, то есть молекула, по строению похожая на РНК, которая тоже состоит из нуклеотидов. Только нусинерсен намного короче, чем РНК, кодирующая белок, и сильно модифицирован. Нусинерсен вмешивается в сплайсинг РНК с гена SMN2 так, чтобы после сплайсинга получилась зрелая РНК, неотличимая от РНК с гена SMN1. (Лекарство работает только со своей РНК, и не вмешивается в сплайсинг РНК с других генов.)
Кроме нусинерсена, есть и другие лекарственные олигонуклеотиды, предназначенные для лечения других заболеваний. В их химической структуре почти всегда есть тиофосфатные группы. Это обычная модификация, улучшающая стабильность, фармакодинамику и фармакокинетику олигонуклеотидов. Но из-за тиофосфатов они довольно токсичны. В последние тридцать лет стали появляться альтернативы тиофосфатным олигонуклеотидам, и среди таких альтернатив – разработанные в Новосибирском государственном университете олигонуклеотиды с метансульфонилфосфамидными (µ) и 1-бутансульфонилфосфамидными (β) группами. Они намного менее токсичны, чем «классические» тиофосфатные олигонуклеотиды вроде нусинерсена, и с ними могут работать ферменты, участвующие в сплайсинге.
Сотрудники из Сколковского института науки и технологий, Новосибирского государственного университета, Оксфордского университета и других научных центров проверили, как работают новые µ-олигонуклеотиды в клетках и у мышей. Клетки брали от больных со СМА, а у мышей запускали аналогичную болезнь. Если в клетках новые олигонуклеотиды были достаточно эффективны, то у мышей они уступали по эффективности нусинерсену. С другой стороны, по мнению авторов работы, µ-олигонуклеотиды могут сравняться с нусинерсеном, если повысить их дозу – поскольку менее токсичны, повышать дозу можно без опаски. Более того, новые олигонуклеотиды более стабильны, а значит, действовать они должны дольше, чем нусинерсен. Ну, а выяснить это исследователи собираются в самом ближайшем будущем.
Иллюстрация к статье:
Обсуждение