Гибель жировых клеток при избыточном весе стимулирует иммунную воспалительную реакцию, что, в свою очередь, может привести к диабету.
Избыточный вес очень часто сопровождается диабетом второго типа, когда наши клетки перестают воспринимать инсулин, несмотря на то, что поджелудочная железа продолжает его исправно синтезировать. Из-за инсулинорезистентности ткани организма перестают усваивать глюкозу из крови, и у человека появляется масса проблем с обменом веществ.
Но как связаны избыточный вес и диабет? Считается, что через иммунную систему а точнее, через воспалительную реакцию: ожирение провоцирует воспаление, а оно приводит к проблемам с метаболизмом. Но тогда возникает другой вопрос: а как именно всё это происходит? какие молекулярные сигналы и процессы тут задействованы?
Известно, что при избыточном весе много жировых клеток гибнет и разрушается (а на смену им приходят новые, в ещё большем количестве). Тогда получается, что в крови должно быть много клеточной ДНК. Действительно, исследователи из Университета Токусима и Токийского университета обнаружили, что у мышей с ожирением накапливается много свободной ДНК, и её накопление происходит одновременно с повышением уровня глюкозы в крови (что есть признак диабета). Более того, ДНК из погибших клеток часто оказывалась не где-нибудь, а в иммунных клетках макрофагах, блуждающих по жировой ткани.
Чем может быть опасна такая ДНК? Как мы знаем, иммунитет распознаёт следы инфекции. Инфекция же, будь то бактерии, вирусы или ещё какие патогены, губит и разрушает наши клетки. Иными словами, свободная ДНК служит иммунной системе сигналом того, что где-то сложилась чрезвычайная ситуация. Эксперименты Масатака Сата (Masataka Sata) и его коллег показали, что в жировой ткани мышей, которых держали на жирной диете, усиливается синтез рецептора TLR9, который как раз и ловит экзогенную (то есть свободную, внеклеточную) ДНК; причём особенно много TLR9 было у иммунных макрофагов.
Чем больше было такой ДНК, тем больше появлялось рецепторного белка: в опытах с клеточной культурой макрофагов было видно, как уровень TLR9 растёт вместе с повышением уровня ДНК. В ответ на патогенную угрозу эти клетки запускают воспалительную реакцию (которая, вообще говоря, служит мощным оружием против бактерий и т. д.). В статье в Science Advances авторы пишут, что в ответ макрофаги, простимулированные наружной ДНК, склонялись к воспалению – то есть гибель адипоцитов (жировых клеток) действительно может провоцировать воспалительную реакцию со всеми вытекающими последствиями.
Если у мышей с ожирением рецепторы TLR9 как-то отключали, то интенсивность воспалительных сигналов у них падала, и, что самое главное, восстанавливалась чувствительность тканей к инсулину – то есть диабетические симптомы смягчались. Если же потом таким животным вводили стволовые клетки, из которых получались нормальные макрофаги с работающим TLR9, то всё становилось как обычно – возвращались воспаление и инсулиновая резистентность.
Конечно, свободная ДНК – вряд ли единственный «мостик», связывающий ожирение с диабетом. Например, два года назад в Cell Metabolism вышла статья, в которой акцент делался на белке RBP4 (ретинол-связывающий белок 4), известный как переносчик витамина А. Избыток жирового запаса каким-то образом повышает уровень RBP4, а он, в свой черёд, активирует иммунные древовидные клетки и всё те же макрофаги – и всё опять заканчивается воспалением. С другой стороны, в том же 2014 году мы писали, что вероятность метаболических расстройств при ожирении зависит от фермента гемоксигеназы-1, регулирующего силу воспаления.
Очевидно, иммунные клетки воспринимают сразу несколько воспалительных сигналов, и теперь остаётся понять, почему такие сигналы активируются при избыточном весе. Например, в случае с гибелью адипоцитов мы пока не знаем, отчего они начинают активно умирать именно с появлением избытка жира. Но, так или иначе, уже сейчас можно попытаться поискать какое-нибудь средство, которое, действуя на рецепторы макрофагов жировой ткани, подавляло бы их воспалительные устремления: лишний вес это вряд ли поможет сбросить, но вот уменьшить риск связанного с ним диабета – вполне.
Иллюстрация к статье:
Обсуждение