Раковые мутации возникают по большей части из-за неточного копирования ДНК.
Два года назад исследователи из Университета Джонса Хопкинса опубликовали в Science статью, в которой утверждали, что вероятность рака зависит от активности стволовых клеток.
Как известно, ткани организма постоянно обновляются благодаря резерву собственных стволовых клеток: у крови они одни, у кишечного эпителия – другие, у кожи – третьи и т. д. Скорость деления у них отличается, отличается и число делений, которые стволовая клетка претерпевает за свою жизнь.
С другой стороны, как опять же хорошо известно, разные виды рака имеют разную вероятность: опухоль лёгких по статистике в 11 раз опережает опухоли мозга. Обычно такую разницу объясняют влиянием образа жизни, экологии или же плохой наследственностью. Однако, по мнению Кристиана Томасетти (Cristian Tomasetti), Берта Вогельштейна (Bert Vogelstein) и их коллег, такая разница в онкологической статистике в больше степени объясняется именно различиями в стволовых клетках: если в какой-то ткани стволовые клетки делятся энергичнее, то и вероятность рака здесь будет больше.
Работа вызвала массу споров, не в последнюю очередь потому, что те, кто ее пересказывал, иногда упускали из виду одну тонкость. Раковые заболевания возникают из-за мутаций, но обычные, дифференцированные клетки, составляющие основу органа и выполняющие всю специальную работу, не делятся и живут не слишком долго, и даже если они накопят много потенциально онкогенных мутаций, болезнь не начнётся. Стволовые клетки, напротив, живут долго, много раз делятся и могут дать начало опухоли.
Чем больше клетка делится, тем больше вероятность того, что некогда попавшая в неё онкогенная мутация сработает – в ней и в её потомках-клонах. И тут возникает вопрос: откуда в стволовой клетке может возникнуть мутация? До сих пор считалось, что основные причины онкогенных мутаций – плохая экология и нездоровый образ жизни; кроме того, есть и наследственные причины, когда онкогенная мутация переходит из поколения в поколение.
Но в клетках есть еще один, собственный источник мутаций – это аппарат репликации (удвоения) ДНК. Делящаяся клетка делает копию собственного генетического материала, и ферменты, которые занимаются таким копированием, неизбежно допускают ошибки. Большую часть ошибок исправляют системы репарации, но некоторые из них так и остаются неисправленными – считается, что при каждом делении в клетке остается в среднем три случайные мутации, возникшие из-за ошибок копирования. Очевидно, что в стволовых клетках, которые делятся много раз, подобных репликативных мутаций должно становиться все больше.
Сначала все подумали, что авторы статьи говорят именно о репликативных мутациях, что именно они, а не «мутации образа жизни» и не «мутации экологии» преимущественно становятся поводом к раку. Такой вывод для многих выглядел довольно сомнительно. Авторы тогда уточнили, что они имели в виду просто активность стволовых клеток, которые из-за способности к делению могут дать «зеленый свет» мутациям любого происхождения, хоть «экологическим», хоть наследственным, хоть репликативным. Однако сейчас Томасетти, Вогельштейн и Лу Ли (Lu Li) выпустили новую статью, в которой уже прямо утверждают, что – да, основной причиной рака служат именно те мутации, которые случились из-за копировальных ошибок.
В современной медицине злокачественные (да и не только злокачественные) заболевания документируются очень хорошо, что позволяет выполнять с накопленными данными разные научные исследования. И если в первой работе исследователи использовали онкологическую статистику только по США, то теперь они взяли сведения по 17 видам рака в 69 странах. Для начала они проверили, выполняется ли в мировом масштабе корреляция между активностью стволовых клеток и вероятностью той или иной разновидности опухоли – и оказалось, что выполняется.
Для опухолей существует также базы данных, в которых собраны их мутационные портреты (говоря про мутационный портрет рака, следует помнить о том, что даже в пределах одной опухоли набор мутаций в разных клетках может отличаться). В ДНК можно узнать дефекты, возникающие, например, из-за ультрафиолета или табачных канцерогенов, так что исследователям оставалось только построить статистическую модель, в которой можно было бы сравнить вероятность опухоли с разными мутациями. Оказалось, что в целом разные виды рака не слишком сильно зависят от наследственных дефектов ДНК – на них приходится только 5% вероятности того, что у человека появится опухоль. На внешние факторы, вроде экологии и образа жизни, приходится 29%. А вот на 66% вероятность рака зависит именно от случайных ошибок копирования.
Но в разных видах рака мутации разного происхождения встречаются в разных пропорциях: иногда они составляют всего 10%, а иногда – все 95% от общего числа мутаций. Однако, по словам исследователей, даже если рассмотреть тот вариант, когда рак в большей степени обусловлен внешними факторами, то на ошибки копирования все равно придется довольно большая доля злокачественной вероятности – целых 40%.
Иными словами, раковые опухоли в значительной мере возникают именно из-за неизбежных мутаций, накапливающихся в стволовых клетках из-за молекулярных ошибок копирования ДНК. Правда, хотя мы и сказали, что некоторые «внешние» мутации можно легко узнать, тем не менее, у нас пока нет инструмента, который бы позволял, посмотрев на любую мутацию, точно сказать, откуда она взялась: из-за ошибки копирования, из-за какого-то экологического фактора или из-за чего-то еще. Не будем забывать и о том, что мутации в раковых клетках по-разному взаимодействуют друг с другом, и что по мере развития болезни одни мутации теряют, что называется, свою актуальность, а другие, наоборот, становятся очень нужны для выживания опухоли.
Что до неточного копирования, то это один из главных инструментов эволюции – именно благодаря ошибкам в репликации возникают варианты признаков, из которых в результате отбора остаются те, которые в смысле выживания работают лучше прочих. В таком случае рак – лишь один побочных продуктов изменчивости, без которой жизнь просто не смогла бы задержаться на Земле. Вероятно, не стоит стараться повысить точность копирования, однако для понимания природы злокачественных заболеваний и для создания более эффективных способов лечения было бы полезно знать о том, какой вклад вносят мутации разного происхождения в возникновение и развитие опухоли.
Иллюстрация к статье:
Обсуждение